Katakumby św. Agnieszki | Miejsce spoczynku dziewicy męczennicy

Jest to najstarsza część katakumby, pochodząca z III wieku. Znajduje się pod Via di Sant'Agnese i był częścią epoki przedkonstantyńskiej. Pomimo braku znaczących obrazów, obszar ten jest bogaty w dowody epigraficzne, które zapewniają cenny wgląd w zwyczaje i praktyki pogrzebowe wczesnych chrześcijan.

Obszar ten zaczął się rozwijać w IV wieku, jednak doznał znacznych zniszczeń z powodu łowców reliktów. Skutki tych bezprawnych działań są widoczne w zmienionej topografii regionu i utracie potencjalnych artefaktów historycznych.

Jest to największy region w całym kompleksie hypogeum, pochodzący z IV wieku. Rozciąga się głównie pod klasztorem związanym z bazyliką i Via Nomentana. Warto zauważyć, że region ten był niegdyś połączony z pobliskim Coemeterium Maius. Region ten został znaleziony w stosunkowo nienaruszonym stanie przez Armelliniego, który jako pierwszy przeprowadził wykopaliska, dzięki warstwie mułu, która konserwowała go przed kopaczami. Dziś wiele artefaktów odkrytych w tym regionie jest wystawianych w Muzeach Watykańskich.

Region IV leży pomiędzy obecną bazyliką a ruinami bazyliki Konstantyna. Region ten rozwinął się po tym, jak cesarz Konstantyn zbudował swoją bazylikę, co doprowadziło do zniszczenia pogańskiej nekropolii nad katakumbami. Co ciekawe, wiele płyt z inskrypcjami z pogańskiego cmentarza zostało wykorzystanych do budowy schodów prowadzących do czwartego regionu, dzięki czemu zachowały się one do dziś. W tym regionie znajduje się najstarsza datowana inskrypcja w całej katakumbach - epitafium z 314 r. n.e. poświęcone człowiekowi o imieniu Sisinnius.